Antagonis kolinergik (disebut juga obat penghambat kolinergik, parasimpatolitik, atau obat antikolinergik) berikatan dengan kolinoseptor, tetapi tidak memicu efek intraseluler yang diperantarai reseptor, seperti biasanya.
Manfaat terbesar obat golongan ini adalah efek penghambatan sinaps muskarinik secara selektif pada saraf parasimpatis. Oleh sebab itu, efek persarafan parasimpatis menjadi terganggu dan kerja perangsangan simpatis muncul tanpa hambatan.
Kelompok kedua obat ini, penghambat ganglionik, lebih menghambat reseptor nikotinik pada ganglia simpatetik dan parasimpatetik. Secara klinis, golongan obat yang ini kurang penting di antara obat-obat antikolinergik lain.
Kelompok ketiga senyawa ini, obat pelemas neuromuskular, mengganggu transmisi impuls eferen yang menuju otot rangka. Obat-obat kelompok ketiga ini digunakan sebagai ajuvan anestetik selama pembedahan.
Obat Antimuskarinik
Umum dikenal sebagai antimuskarinik, obat-obat kelompok ini (Seperti Atropine dan scopolamine) bekerja menghambat reseptor muskarinik, yang menyebabkan hambatan semua fungsi muskarinik.
Selain itu, obat ini menghambat beberapa neuron simpatis yang juga bersifat kolinergik, seperti persarafan kelenjar keringat dan kelenjar ludah. Berlawanan dengan obat agonis kolinergik yang memiliki keterbatasan kegunaan terapeutik, obat penghambat kolinergik sangat bermanfaat pada sejumlah besar situasi klinis.
Karena obat ini tidak menghambat reseptor nikotinik, obat antimuskarinik sedikit atau tidak memengaruhi taut saraf otot rangka atau ganglia otonom. [Catatan: Sejumlah obat antihistamin dan antidepresan juga mempunyai aktivitas antimuskarinik].
1. Atropine
Atropine, alkaloid beladona amina tersier, memiliki afinitas yang kuat terhadap reseptor muskarinik, tempat obat ini berikatan secara kompetitif sehingga mencegah asetilkolin terikat pada lokasi tersebut. Atropine bekerja menghambat reseptor muskarinik baik sentral maupun perifer.
Kerja obat ini secara umum berlangsung sekitar 4 jam, kecuali bila diteteskan pada mata, lama kerja bahkan bertahan hingga berhari-hari.
a. Kerja:
- Mata: Atropine menghambat semua aktivitas kolinergik pada mata sehingga menimbulkan midriasis yang persisten (dilatasi pupil), mata menjadi tidak bereaksi terhadap cahaya, dan sikloplegika (ketidakmampuan memfokuskan pada penglihatan dekat). Pasien glaukoma sudut tertutup memiliki tekanan intraokular tinggi yang dapat membahayakan. Obat kerja-singkat, seperti antimuskarinik tropicamide, atau obat α-adrenergik, seperti phenylephrine, umumnya lebih disukai untuk menghasilkan midriasis pada pemeriksaan mata.
- Gastrointestinum (GI): Atropine dapat digunakan sebagai antispasmodik untuk mengurangi aktivitas saluran cerna. Atropine dan scopolamine (dibahas selanjutnya) mungkin merupakan obat paling poten penghasil efek tersebut. Walaupun motilitas saluran cerna dikurangi, produksi asam hidroklorat tidak terlalu terpengaruhi. Oleh sebab itu, obat ini tidak efektif untuk mempercepat penyembuhan ulkus peptikum. [Catatan: Pirenzepine, suatu antagonis muskarinik-M1, mengurangi sekresi asam lambung pada dosis yang tidak mengantagonis sistem lainnya.]
- Sistem kemih: Atropine digunakan pula untuk mengurangi keadaan hipermotilitas kandung kemih. Obat ini terkadang masih dipakai untuk kasus enuresis (mengeluarkan urin tanpa disadari/ngompol) pada anak-anak, tetapi obat agonis adrenergik-α dapat jauh lebih efektif dengan efek samping yang lebih sedikit.
- Kardiovaskular: Atropine menimbulkan efek divergen pada sistem kardiovaskular, tergantung pada dosisnya. Pada dosis rendah, efek yang menonjol adalah penurunan denyut jantung (bradikardia). Pada awalnya, mungkin disebabkan oleh pengaktifan sentral aliran keluar eferen N. vagus, tetapi, pada saat ini, diketahui dihasilkan dari hambatan reseptor M1 pada neuron penghambat prataut (atau prasinaps) yang meningkatkan pelepasan asetilkolin. Pada dosis Atropine yang lebih tinggi, reseptor M2 pada nodus SA dihambat dan denyut jantung sedikit meningkat. Hal iniumumnya membutuhkan sedikitnya 1 mg atropine, yang berarti dosis tersebut lebih tinggi dari pemberian umum. Tekanan darah arteri tidak terpengaruhi, tetapi pada kadar toksik, atropine akan mendilatasi pembuluh darah kulit.
- Sekresi: Atropine menghambat kelenjar saliva sehingga timbul efek pengeringan pada lapisan mukosa mulut (xerostomia). Kelenjar saliva sangat peka terhadap atropine. Kelenjar keringat dan kelenjar air mata juga terpengaruhi. [Catatan: Penghambat sekresi pada kelenjar keringat dapat menyebabkan peningkatan suhu tubuh.]
b. Kegunaan terapeutik:
- Oftalmika: Pada mata, tetes mata atropine menyebabkan efek midriatikum dan sikloplegik sehingga dapat dilakukan pengukuran kelainan refraksi tanpa terganggu oleh kapasitas akomodasi mata. [Catatan: Phenylephrine, atau obat adrenergik-α yang sejenis, lebih disukai untuk mendilatasi pupil bila sikloplegia tidak diperlukan. Demikian pula, individu berusia 40 tahun atau lebih tua dengan kemampuan akomodasani yang sudah menurun tidak begitu memerlukan obat-obat untuk refraksi yang akurat]. Antimuskarinik kerja-singkat (cyclopentolate dan tropicamide) telah mengganti penggunaan atropine karena midriasis yang berkepanjangan pada penggunaan atropine (7-14 hari versus 6-24 jam dengan obat yang lain). Atropine dapat menimbulkan serangan akut nyeri mata akibat peningkatan tekanan mata yang mendadak pada individu penderita glaukoma sudut tertutup.
- Antispasmodik: Atropine digunakan,sebagai obat anti spasmodik untuk merelaksasi saluran cerna dan kandung kemih.
- Antidot agonis kolinergik: Atropine digunakan untuk mengobati overdosis insektisida penghambat kolinesterase dan beberapa jenis keracunan jamur (jamur tertentu yang mengandung substansi kolinergik yang menghambat kolinesterase). Dapat, dibutuhkan dosis antagonis yang masif selama jangka waktu yang lama untuk melawan efek racun. Kemampuan atropine memasuki SSP adalah hal penting lainnya. Atropine juga menghambat efek asetilkolin yang berlebihan akibat penghambat asetilkolinesterase, seperti physostigmine.
- Antisekresi: Obat ini kadang-kadang digunakan sebagai agen antisekresi menghambat sekresi saluran napas atas dan bawah sebelum prosedur pembedahan.
c. Farmakokinetik:
Atropine mudah diserap, sebagian dimetabolisme di dalam hepar, dan dibuang dari tubuh, terutama melalui urine. Waktu-paruh berkisar 4 jam.
d. Efek samping
Tergantung pada dosis, atropine dapat menyebabkan mulut kering, penglihatan kabur, mata terasa berpasir (”sandy eyes”), takikardia, dan konstipasi. Efek terhadap SSP meliputi rasa gelisah, bingung, halusinasi, dan delirium, yang dapat berkembang menjadi depresi, kegagalan sistem sirkulasi dan pernapasan hingga kematian.
Penghambat kolinesterase, seperti physostigmine, dosis rendah dapat juga digunakan untuk mengatasi toksisitas atropine. Pada individu yang lebih tua, pemakaian atropine dapat menginduksi midriasis dan sikloplegia sehingga berisiko karena keadaan ini dapat menyebabkan serangan glaukoma berulang setelah kondisi tenang.
Selain itu, pada orang tua, atropine dapat menginduksi retensi urine yang sangat mengganggu. Anak-anak sangat sensitif terhadap efek atropine – secara khusus, yaitu dapat menimbulkan peningkatan suhu tubuh. Pada anak-anak, keadaan ini dapatlah membahayakan.
2. Scopolamine
Scopolamine, alkaloid beladona tersier lainnya, dapat menimbulkan efek periferal serupa dengan efek atropine. Namun, efek scopolamine pada SSP lebih besar (tidak seperti atropine, efeknya terhadap SSP muncul pada pemberian dosis terapeutik) dan masa kerja lebih lama dibanding dengan atropine.
Obat ini mempunyai kerja khusus, seperti yang tercantum berikut ini.
a. Kerja
Scopolamine merupakan salah satu obat anti-motion sickness perjalanan yang terefektif. Obat ini juga menimbulkan efek penghambatan daya ingat jangka pendek.
Bertolak belakang dengan atropine, obat ini menyebabkan sedasi, tetapi pada dosis yang lebih tinggi dapat menimbulkan rasa gembira. Scopolamine dapat menimbulkan euforia dan sangat rentan untuk disalahgunakan.
b. Kegunaan terapeutik
Meskipun mirip dengan atropine, kegunaan terapi obat ini terbatas untuk pencegah motion sickness (obat ini sangat efektif) dan menghambat daya ingat jangka pendek.
[Catatan: Sebagaimana obat untuk motion sickness lainnya, obat ini lebih efektif untuk profilaksis motion sickness daripada pengobatan pada saat terjadi motion sickness. Efek amnesia scopolamine ini justru menjadi ajuvan penting bagi prosedur anestesia].
c. Farmakokinetik dan efek samping
Aspek farmakokinetik dan efek samping dari spolamine sama seperti atropine.
3. lpratropium
Ipratropium inhalasi, suatu turunan kuartener atropine, bermanfaat untuk pengobatan asma pada pasien yang tidak mampu menggunakan agonis adrenergik. Ipratropium juga bermanfaat untuk penatalaksanaan PPOK. Obat ini diinhalasi untuk penyakit-penyakit tersebut.
Karena obat ini bermuatan positif, obat ini tidak dapat memasuki sirkulasi sistemis atau SSP sehingga efeknya hanya terbatas pada sistem pulmonar.
4. Tropicamide dan cyclopentolate
Obat-obat ini digunakan sebagai larutan oftalmik untuk keadaan-keadaan serupa yang menggunakan atropine (midriatikum dan sikloplegia).
Durasi kerja lebih singkat dibandingkan atropine; tropicamide menghasilkan efek midriasis selama 6 jam dan cyclopentolate selama 24 jam.
Penghambat Ganglionik
Penghambat ganglionik bekerja secara spesifik pada reseptor nikotinik ganglion otonom simpatik dan parasimpatik. Beberapa di antaranya juga menghambat kanal ion ganglia otonom. Obat-obat ini menunjukkan ketiadaan selektivitas terhadap ganglia simpatis atau parasimpatis dan tidak efektif sebagai antagonis neuromuskular.
Oleh sebab itu, obat-obat ini menghentikan semua keluaran (output) sistem saraf otonom pada reseptor nikotinik. Kecuali nicotine, obat-obat lain yang disebutkan dalam kategori ini adalah antagonis kompetitif nondepolarisasi.
Respons yang teramati bersifat kompleks dan sulit diduga sehingga tidak mungkin mengetahui kerjanya yang selektif. Dengan demikian, penghambat ganglionik sangat jarang digunakan untuk tujuan terapi. Namun, obat ini sering digunakan sebagai bahan eksperimen farmakologi.
1. Nicotine
Suatu komponen dalam rokok kretek, nicotine merupakan racun dengan banyak dampak yang tidak diinginkan. Nicotine tidak mempunyai manfaat terapeutik dan tidak baik untuk kesehatan [Catatan: Nicotine tersedia dalam bentuk koyok tempel, lozenges, permen karet, dan bentuk lainnya.
Koyok tempel tersedia untuk penggunaan pada kulit. Obat ini diabsorpsi dan efektif untuk mengurangi keinginan terhadap nicotine pada orang-orang yang akan berhenti merokok]. Tergantung pada dosisnya, nicotine nmndopnlarisasi ganglia otonom, yang pertama kali menimbulkan perangsangan, dan kemudian diikuti oleh paralisis semua ganglion.
Efek pacunya bersifat kompleks sebagai akibat efeknya terhadap ganglia simpatik dan parasimpatik. Efeknya meliputi peningkatan tekanan darah dan denyut jantung (akibat pelepasan transmiter dari ujung saraf adrenergik dan medula adrenal), serta peningkatan peristalsis dan sekresi.
Pada dosis yang lebih tinggi, tekanan darah menurun akibat penghambat ganglionik dan aktivitas saluran cerna, serta otot-otot kandung kemih terhenti.
2. Mecamylamine
Mecamylamine menghasilkan penghambat nikotinik ganglia yang kompetitif. Lama kerjanya berkisar 10 jam setelah pemberian tunggal. Ambilan obat melalui penyerapan oral berlangsung baik, tidak seperti trimethaphan.
Seperti pada trimethaphan, mecamylamine terutama digunakan untuk menurunkan tekanan darah pada keadaan darurat.
Obat Pelemas Neuromuskular
Obat-obat golongan ini menghambat transmisi kolinergik antara ujung saraf motoris dengan reseptor nikotinik pada ujung lempeng neuromuskular otot rangka.
Obat pelemas neuromuskular ini memiliki struktur serupa dengan asetilkolin dan bekerja baik sebagai antagonis (tipe nondepolarisasi) maupun agonis (tipe depolarisasi) pada reseptor yang terdapat di dalam lempeng ujung taut neuromuskular.
Pelemas neuromuskular, secara klinis, bermanfaat selama operasi guna melemaskan otot secara sempurna tanpa perlu pemberian obat anestetik dosis tinggi untuk mencapai relaksasi otot yang penuh. Obat-obat ini juga bermanfaat untuk mempermudah intubasi.
Kelompok kedua pelemas otot, pelemas otot sentral, digunakan untuk mengontrol tonus otot spastik. Obat-obat tersebut meliputi diazepam yang berikatan dengan reseptor GABA (x-aminobutyric acid); datrolene yang bekerja langsung pada otot dengan mengganggu pelepasan kalsium dari retikulum sarkoplasmik; dan baclofen yang kemungkinan besar bekerja pada reseptor GABA di dalam SSP.
1. Pelemas nondepolarisasi (kompetitif)
Obat pertama yang diketahui mampu menghambat taut neuromuskular otot rangka adalah curam, yang dipakai oleh pemburu alam daerah Amazon di Amerika Selatan untuk melumpuhkan binatang buruannya. Obat tubocurarine dahulu dimurnikan dan dikenalkan dalam dunia klinis pada awal tahun 1940-an.
Walaupun tubocurarine dianggap sebagai prototipe obat kelasnya, ia telah digantikan oleh obat-obat lain akibat efek samping yang ditimbulkannya.
Obat pelemas neuromuskular meningkatkan keamanan anestesia secara bermakna karena jumlah obat anestetik yang dibutuhkan jadi lebih sedikit untuk mencapai tingkat pelemasan otot sehingga pasien dapat pulih kembali secara cepat dan lengkap setelah pembedahan.
[Catatan: Dosis anestetik yang lebih tinggi dapat menyebabkan paralisis respiratorik dan depresi jantung, peningkatan waktu pemulihan setelah pembedahan.]
a. Mekanisme Kerja
– Pada dosis rendah
Obat pelemas neuromuskular nondepolarisasi berinteraksi dengan reseptor nikotinik untuk mencegah pengikatan asetilkolin. Jadi, obat-obat ini mencegah depolarisasi membran sel otot dan menghambat kontraksi otot. Karena obat ini bersaing dengan asetilkolin pada reseptor tanpa merangsang reseptor, obat ini disebut sebagai penghambat kompetitif.
Kerjanya dapat dihilangkan dengan meningkatkan kadar asetilkolin pada celah sinaps-sebagai contoh, pemberian penghambat kolinesterase, seperti neostigmine, pyridostigmine, atau edrophonium.
Ahli anestesi sering menggunakan strategi ini untuk mempersingkat hambatan neuromuskular.
– Pada dosis tinggi
Penghambat nondepolarisasi dapat menutup kanal ion pada lempeng ujung saraf. Keadaan ini menyebabkan pelemahan transmisi neuromuskular lebih lanjut, dan mengurangi kemampuan penghambat asetilkolinesterase untuk menghilangkan kerja obat pelemas otot nondepolarisasi.
b. Kerja
Tidak semua otot memiliki kepekaan yang sama terhadap penghambatan obat ini. Otot-otot kecil yang berkontraksi cepat pada wajah dan mata sangat peka dan dilumpuhkan pertama kali, kemudian diikuti oleh otot jari-jemari. Setelah itu, otot tungkai dan lengan, leher, serta batang tubuh dilumpuhkan.
Kemudian, otot sela iga terganggu dan, terakhir, otot diafragma lumpuh. Obat-obat ini (seperti tubocurarine, mivacurium, dan atracurium), yang melepaskan histamin, dapat menyebabkan penurunan tekanan darah, flushing, dan bronkokonstriksi.
c. Kegunaan terapeutik
Obat-obat pelemas ini digunakan dalam terapi sebagai obat pelengkap dalam anestesia selama operasi guna melemaskan otot rangka. Obat-obat ini juga digunakan untuk mempermudah intubasi dan selama bedah ortopedi.
d. Farmakokinetik
Semua obat pelemas neuromuskular disuntikkan secara intravena karena penyerapan melalui oral rendah. Obat ini mempunyai dua atau lebih amina kuartener dalam struktur cincinnya, membuatnya tidak efektif secara oral. Obat ini sulit menembus membran dan tidak memasuki sel atau melintasi sawar darah-otak.
Banyak obat ini tidak dimetabolisme; kerjanya diakhiri melalui redistrubusi. Sebagai contoh, tubocurarine, pancuronium, mivacurium, metocurine, dan doxacurium dieksresikan melalui urine dalam bentuk utuh. Atracurium dihancurkan secara spontan di dalam plasma dan dengan hidrolisis ester.
[Catatan: Atracurium telah banyak digantikan oleh isomernya, cisatracurium. Atracurium melepaskan histamin dan dimetabolisasi menjadi laudanosine, yang dapat memicu kejang. Cisatracurium, yang memiliki sifat farmakokinetik yang serupa dengan atracurium, lebih sedikit menimbulkan efek ini.]
Obat aminosteroid (vecuronium dan rocuronium) dideasetilasi di dalam hati dan proses bersihannya dapat menjadi lebih lama pada pasien dengan penyakit hati. Obat-obat ini juga diekskresi dalam bentuk utuh melalui empedu.
Pemilihan obat akan tergantung pada kecepatan pelemasan otot yang dibutuhkan dan tergantung pada durasi relaksasi otot.
e. Efek samping
Secara umum, semua obat pelemas neuromuskular ini aman dengan efek samping yang minimal.
f. Interaksi obat
- Penghambat kolinesterase: Obat-obatan, seperti neostigmine, physostigmine, pyridostigmine, dan edrophonium dapat menghilangkan kerja pelemas neuromuskular nondepolarisasi, tetapi penghambat kolinesterase dapat menimbulkan hambatan depolarisasi sebagai akibat kadar asetilkolin yang tinggi pada membran lempeng ujung neuromuskular jika dosis ditingkatkan. Jika pelemas neuromuskular telah memasuki kanal ion, penghambat kolinesterase tidak akan efektif dalam mengatasi hambatan ini.
- Anestesi hidrokarbon berhalogen: Obat-obat seperti halothane bekerja memperkuat pelemas neuromuskular dengan menjadikan kerja pelemas stabil pada taut neuromuskular. Obat-obat ini meningkatkan sensitivitas taut neuromuskular terhadap efek pelemas neuromuskular.
- Antibiotika aminoglycoside: Obat-obat seperti gentamicin atau tobramiycn menghambat pelepasan asetilkolin dari saraf kolinergik secara kompetitif dengan ion kalsium. Obat-obat ini bekerja Secara sinergis dengan tubocurarine dan penghambat kompetitif lainnya, memperkuat hambatan.
- Penghambat kanal-kalsium: Obat-obat ini dapat memperkuat pelemasan neuromuskular tubocurarine dari penghambat kompetitif lainnya, termasuk penghambat depolarisasi.
2. Obat depolarisasi
a, Mekanisme kerja
Obat pelemas neuromuskular depolarisasi, succinylcholine, melekat pada reseptor nikotinik dan bekerja menyerupai asetilkolin untuk mendepolarisasi taut.
Tidak seperti asetilkolin yang segera dirusak oleh asetilkolinesterase, kadar obat depolarisasi ini tetap tinggi dalam celah sinaps dan tetap melekat pada reseptor untuk jangka waktu yang relatif lama, serta terus-menerus memacu reseptor.
[Catatan: Durasi kerja succinylcholine tergantung pada difusi dari lempeng ujung motorik dan hidrolisis oleh kolinesterase plasma.]
Obat depolarisasi ini mula-mula membuka kanal natrium yang berhubungan dengan reseptor nikotinik, yang menyebabkan depolarisasi reseptor (Fase I). Keadaan ini menimbulkan suatu gerakan kejut sesekali pada otot (fasikulasi).
Pengikatan yang berlanjut dari obat depolarisasi ini melumpuhkan reseptor sehingga tidak mampu lagi mentransmisi impuls lebih lanjut. Setelah beberapa saat, depolarisasi berlanjut ini menimbulkan repolarisasi bertahap seiring dengan kanal natrium tertutup atau terhambat. Keadaan ini menimbulkan resistensi terhadap depolarisasi (Fase II) dan terjadi kelumpuhan flasid (flaccid).
b. Kerja
Urutan paralisis dapat sedikit berbeda, tetapi, sebagaimana yang terjadi pada penghambat kompetitif, otot-otot pernapasan akan mengalami kelumpuhan terakhir.
Awalnya, succinylcholine menimbulkan fasikulasi otot secara singkat, yang kemudian diikuti paralisis dalam beberapa menit. Obat ini tidak menyebabkan penghambatan ganglionik, kecuali pada dosis tinggi, walaupun, sebenarnya, obat ini memacu pelepasan histamin secara lemah.
Dalam keadaan normal, lama kerja succinylcholine sangat singkat sekali karena obat ini cepat sekali dirusak oleh kolinesterase plasma. Namun, suksinilkolin yang memasuki taut neuromuskular tidak akan dimetabolisasi oleh asetilkolinesterase sehingga obat ini berikatan dengan reseptor nikotinik dan redistribusi dalam plasma diperlukan untuk metabolisme (keuntungan terapeutik hanya berlangsung selama beberapa menit).
[Catatan: Terdapat variasi genetik, yaitu kadar kolinesterase yang rendah atau tidak ada akan menyebabkan paralisis neuromuskular yang berkepanjangan.]
c. Kegunaan terapeutik
Karena mula kerja cepat dan lama kerjanya singkat, succinylcholine berguna ketika intubasi endotrakea dibutuhkan secara cepat selama induksi anestesia (kerja cepat sangat penting untuk mencegah aspirasi isi lambung selama intubasi).
Obat ini digunakan juga selama terapi syok elektrokonvulsif.
d. Farmakokinetik
Succinylcholine disuntikkan secara intravena. Durasi kerjanya yang sangat singkat (beberapa menit saja) dihasilkan oleh redistribusi dan hidrolisis cepat kolinesterase plasma. Oleh sebab itu, obat ini biasanya diberikan dalam bentuk infus secara terus-menerus.
e. Efek samping
- Hipertermia: Bila halothane digunakan sebagai obat anestetik, pemberian succinylcholine terkadang menyebabkan hipertermia maligna (dengan gejala kaku otot dan panas tubuh yang sangat tinggi/hiperpireksia) pada orang dengan tingkat genetika yang peka. Keadaan ini dapat ditangani dengan mendinginkan segera tubuh pasien melalui pemberian dantrolene, yang menghambat pelepasan Ca2+ dari retikulum sarkoplasmik sel otot, yang kemudian mengurangi produksi panas dan melemaskan tonus otot.
- Apnea: Pemberian succinylcholine terhadap pasien dengan defisiensi kolinesterase plasma secara genetika atau mempunyai bentuk enzim yang atipikal dapat menyebabkan apnea karena kelumpuhan otot diafragma.
- Hiperkalemia: Succinylcholine meningkatkan pelepasan kalium dari lokasi penyimpanan intraseluler. Keadaan ini terutama, berbahaya pada pasien luka bakar atau pasien dengan kerusakan jaringan masif akibat kehilangan kalium secara cepat dari dalam sel.
Pustaka:
Harvey, Richard A. dan Pamela C. Champe. 2009. Farmakologi Ulasan Bergambar, Ed. 4. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC. Hal: 65-75