Antibodi Monoklonal Sebagai Obat Kanker

Antibodi

Antibodi, dikenal juga sebagai imunoglobulin, protein besar berbentuk Y yang digunakan oleh sistem kekebalan tubuh untuk mengidentifikasi dan menetralisir zat asing seperti virus, bakteri, fungus, dll yang seharusnya tidak ada dalam tubuh.

Antibodi Monoklonal

Teknologi antibodi monoklonal adalah teknologi menggunakan sel-sel sistem imunitas yang membuat protein yang disebut antibodi.

Sistem kekebalan kita tersusun dari sejumlah tipe sel yang bekerja sama untuk melokalisir dan menghancurkan substansi yang dapat memasuki tubuh kita.

Tipa-tipe sel mempunyai tugas khusus. Beberapa dari sel tersebut dapat membedakan dari sel tubuh sendiri (self) dan sel-sel asing (non self).

Kegunaan:

Mengetahui cara kerja anti bodi, kita dapat memanfaatkannya untuk keperluan deteksi, kuantitasi dan lokalisasi.
Teknologi antibodi monoklonal digunakan untuk deteksi kehamilan, alat diagnosis berbagai penyakit infeksi dan deteksi sel-sel kanker.
Membunuh sel kanker tanpa mempengaruhi sel-sel yang sehat.
Mendeteksi penyakit-penyakit pada tanaman dan hewan, kontaminasi pangan, dan polutan lingkungan.

Cara pembuatan:

Antibodi monoklonal dibuat dengan cara penggabungan atau fusi kedua jenis sel yaitu sel limfosit B yang memproduksi antibodi dengan sel kanker (sel mieloma) yang dapat hidup dan membelah terus menerus. Hasil fusi antara sel limfosit B dengan sel kanker secara in vitro ini disebut dengan hibridoma.
Apabila sel hibridoma dibiakkan dalam kultur sel, sel yang secara genetik mempunyai sifat yang identik akan memproduksi antibodi sesuai dengan antibodi yang diproduksi oleh sel aslinya yaitu sel limfosit B.

Tahap-tahap pembuatan antibodi monoklonal secara bioteknologi

A. Imunisasi mencit

Ket.

Antigen berupa protein atau polisakarida yang berasal dari bakteri atau virus, disuntikkan secara subkutan pada beberapa tempat atau secara intra peritoneal.
Setelah 23 minggu disusul suntikan antigen secara intravena, mencit yang tanggap kebal terbaik dipilih.
Pada hari ke-12 hari suntikan terakhir antibodi yang terbentuk pada mencit diperiksa dan diukur titer antibodinya.
Mencit dimatikan dan limfanya diambil secara aseptis.
Kemudian dibuat suspensi sel limfa untuk memisahkan sel B yang mengandung antibodi.

B. Fusi limfa kebal dan sel mieloma

1. Pada kondisi biakan jaringan biasa, sel limfa yang membuat antibodi akan cepat mati, sedangkan sel mieloma dapat dibiakkan terus-menerus. Fusi sel dapat menciptakan sel hibrid yang terdiri dari gabungan sel limfa yang dapat membuat antibodi dan sel mieloma yang dapat dibiakkan secara terus menerus dalam jumlah yang tidak terbatas secara in vitro.
2. Fusi sel diawali dengan fusi membran plasma sehingga menghasilkan sel besar dengan dua atau lebih inti sel, yang berasal dari kedua induk sel yang berbeda jenis yang disebut heterokarion.
3. Pada waktu tumbuh dan membelah diri terbentuk satu inti yang mengandung kromosom kedua induk yang disebut sel hibrid1.

C. Eliminasi sel induk yang tidak berfusi

Frekuensi terjadinya hibrid sel limfa-sel mieloma biasanya rendah, karena itu penting untuk mematikan sel yang tidak fusi yang jumlahnya lebih banyak agar sel hibrid mempunyai kesempatan untuk tumbuh dengan cara membiakkan sel hibrid dalam media selektif yang mengandung hyloxanthine, aminopterin, dan thymidine (HAT).

D. Isolasi dan pemilihan klon hibridoma

Sel hibrid dikembangbiakkan sedemikian rupa, sehingga tiap sel hibrid akan membentuk koloni homogen yang disebut hibridoma.
Tiap koloni kemudian dibiakkan terpisah satu sama lain.
Hibridoma yang tumbuh diharapkan mensekresi antibodi ke dalam medium, sehingga antibodi yang terbentuk bisa diisolasi.
Pemilihan klon hibridoma dilakukan dua kali, pertama adalah dilakukan untuk memperoleh hibridoma yang dapat menghasilkan antibodi, dan yang kedua adalah memilih sel hibridoma penghasil antibodi monoklonal yang potensial menghasilkan antibodi monoklonal yang tinggi dan stabil.

Dengan banyaknya penderita kanker maka semakin banyak pula pengobatan yang ada, seperti terapi kanker yang berbasis pada pembedahan, penyinaran, dan kemoterapi yang mempunyai efek samping buruk dan efek tidak nyaman pada tubuh pasien.

“Kelemahan utama pengobatan kemoterapi adalah tidak spesifiknya obat bekerja pada sasaran yaitu sel kanker.”

Antibodi monoklonal merupakan produk bioteknologi, yaitu antibodi monospesifik yang hanya mengikat satu epitop saja, epitop merupakan komponen penting dari imunitas tubuh. Antibodi monoklonal dapat mengenali dan mengikat antigen yang spesifik.

1. Antibodi Monoklonal Murni

Antibodi Monoklonal Murni adalah antibodi yang penggunaannya tanpa dikombinasikan dengan obat lain atau material radioaktif.

Antibodi ini akan mengikatkan pada antigen spesifik yang dimiliki sel-sel kanker dengan berbagai cara.

Contoh: trastuzumab, tuximab, dan alemtuzumab.

2. Antibodi Monoklonal Kombinasi

Jenis antibodi ini dikombinasikan dengan berbagai jenis obat, toksin dan materi-materi radioaktif. Obat ini hanya berperan sebagai “pengantar” molekul obat langsung menuju sel kanker.

Pada 2002, FDA menyetujui radiolabeled untuk terapi kanker yakni Ibritumomab tiuxetan (Zevalin). Obat ini digunakan untuk terapi kanker B lymphocytes.

Contoh Antibodi Monoklonal

Beberapa contoh antibodi Monoklonal yaitu:

1. Trastuzumab

Trastuzumab merupakan antibodi monoklonal yang menghambat reseptor HER2 (Human Epidermal growth factor Receptor pada kanker payudara. Reseptor HER2 mampu untuk membentuk heterodimer.

Bentuk heterodimer tersebut merupakan hasil dari kombinasi antara reseptor HER2 dengan berbagai reseptor lain dalam family HER, sehingga membentuk kompleks reseptor heterodimer. (Brennan PJ et al.,2000).

Trastuzumab dikembangkan oleh perusahaan biotek Genentech dan memperoleh persetujuan FDA pada bulan September 1998.

Obat ini pertama kali ditemukan oleh para ilmuwan termasuk Dr Axel Ullrich dan Dr H. Michael Shepard. Di UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center.

Mekanisme kerja:

Kerja Trastuzumab meliputi 3 hal, yaitu menghambat transmisi sinyal growth factor menuju nukleus, keberadaan Trastuzumab menginduksi sel imun untuk segera melakukan apoptosis pada sel kanker, dan memaksimalkan pengobatan secara kemoterapi (Nahtaet al.,2003).

Trastuzumab dapat berikatan dengan HER2 protein pada bagian ekstraseluler yang mengakibatkan HER2 protein menjadi inaktif sehingga pertumbuhan tidak terkontrol dari sel payudara terhenti.

Trastuzumab bekerja dengan cara mengurangi sinyal yang dimediasi HER2 melalui PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase) dan MAPK (mitogen-activated protein kinase) (Kute et al., 2004).

Trastuzumab juga memiliki kemampuan untuk menginduksi respon imun melalui mekanisme antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC). Mekanisme ini dapat menyebabkan peristiwa apoptosis sel kanker.

Keunggulan mekanisme seperti inilah yang diharapkan terjadi, karena selama ini obat kanker yang ada, menstimulasi apoptosis tidak hanya pada sel yang terkena kanker namun juga sel normal. (Clynes et al., 2000) [herceptin.com].

2. Pertuzumab

Pertuzumab adalah antibodi monokonal yang sedang diteliti untuk kanker payudara HER2 tahap awal dan tahap lanjut. Obat ini disebut“HER2 dimerisation inhibitor” (HDI), penghambat pemasangan reseptor HER2 dengan reseptor lain.

Kombinasi pertuzumab dan trastuzumab dipercaya dapat saling melengkapi. Keduanya akan menempel pada reseptor HER2 tetapi pada bagian yang berbeda.

Dengan melakukan hal ini dihipotesakan bahwa kedua antibodi ini secara kombinasi dapat secara lebih komprehensif menghambat jalur sinyal HER2 dari pada jika digunakan masing-masing secara terpisah [perjeta.com].

3. Nimotuzumab

Nimotuzumab merupakan antibodi monoklonal IgG1 dengan target Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) yang teroptimisasi. Nimotuzumab diproduksi oleh CIMAB S.A di Kuba.

EFGR adalah protein yang terikat pada Epidermal Growth Factor. Dalam keadaan normal, ikatan ini EGFR dengan Epidermal Growth Factor akan merangsang aktivitas enzim tirosin kinase dan kemudian mengaktivasi sejumlah molekul dalam sel, sehingga akan mengendalikan pertumbuhan sel.

EGFR banyak ditemukan pada permukaan sel-sel kanker tertentu. Oleh sebab itu, EGFR dianggap sebagai komponen yang penting bagi pertumbuhan dan perkembangan sel kanker atau tumor.

Mekanisme kerja nimotuzumab pada dasarnya sama dengan anti-EGFR lainnya, dimana obat ini bekerja mengeblok ikatan antara EGFR dengan EGF (Epidermal Growth Factor).

Berbeda dengan antibodi anti-EGFR lainnya, sifat intrinsik dari Nimotuzumab memerlukan ikatan yang bivalen untuk penempelan stabil pada permukaan sel. [ncbi.nlm.nih.gov]

Kesimpulan

Antibodi monoklonal lebih spesifik untuk terapi kanker.
Trastuzumab dan pertuzumab merupakan antibodi monoklonal kombinasi.
Nimotuzumab merupakan antibodi monoklonal murni.
Pertuzumab, trastuzumab, dan nimotuzumab adalah humanized monoclonal Antibody.